格列卫详细信息

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信息说明
关注度:

所有名称:格列卫 | 甲磺酸伊马替尼片 | imatinib mesylate | (Gleevec®)

格列卫imatinib (Gleevec®)(甲磺酸伊马替尼片),适应症为-用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。

  • 品牌:Veenat
  • 结构:胶囊
  • 单位:100MG*120 CAP
  • 价格:详询客服
  • 注:本网站任何关于药品使用的建议仅供参考,不能替代医嘱

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    简要说明书

    伊马替尼|格列卫imatinib mesylate (Gleevec®)说明书
    药物: 伊马替尼|格列卫imatinib mesylate (Gleevec®)
    印度官方价格参考:

    印度格列卫

    (约980元人民币)

    中国上市情况: 格列卫已上市
    靶点: 格列卫针对Bcr-Abl,C-KIT,PDGFR
    治疗: 1.用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。
    2.用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。
    3.用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。
    4.用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM),无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。
    5.用于治疗不能切除,复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。
    6.用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。
    参考用法用量: 格列卫治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。
    格列卫通常成人每日一次,应在进餐时服用.并饮一大杯水。每次400㎎或600㎎,以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。
    不能吞咽药片的患者(包括儿童),可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml,400㎎约用200ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。
    不良反应: 格列卫最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹等。

    格列卫简介

    本页面提供格列卫简介,如果您在阅读浏览过程中遇到问题或发现错误信息,您可以向我们提出反馈以及建议,我们会第一时间进行资料修正。

    一、格列卫是什么药?

    格列卫主要活性成份为甲磺酸伊马替尼,伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制细胞中起细胞信号的激酶,可抑制肿瘤生长和血管生成。除此之外,还能有效抑制下述几个酪氨酸激酶受体的活性:Kit、通过 c-Kit 原癌基因编码的干细胞因子(SCF)受体、盘状结构域受体(DDR1 和 DDR2)、集落刺激因子受体(CSF-1R)和血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α和 PDGFR-β)。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

     

    二、哪些患者适合服用格列卫?

    格列卫主要有以下适应症:

    1.用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph + ALL)
     

    2.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph + CML)的慢性期、加速期或急变期
     

    3.用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者

     

    三、格列卫怎么吃?
     

    推荐剂量:

    通常成人每日一次,每次 400 mg 或 600 mg,可每日2次,每次服用不能大于400mg。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。
     

    服用方法:

    口服,应在进餐时服用,并饮一大杯水,以使胃肠道紊乱的风险降到最小。不能吞咽药片的患者(包括儿童),可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100 mg 片约用 50 ml,400 mg 约用 200 ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。
     

    治疗时间:

    只要患者持续受益,本品治疗应持续进行。
     

    剂量调整及特殊使用说明:

    如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

     

    格列卫(伊马替尼)副作用及相应处理

    甲磺酸伊马替尼(格列卫),酪氨酸激酶抑制剂,是一种小分子蛋白激酶抑制剂,它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用,蛋白激酶在细胞信号传导中起到非常重要的作用,参与肿瘤细胞的生长和扩张,阻断蛋白激酶的作用,可以阻止肿瘤的生长,临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。分子靶向药物较常规化疗药物具有作用精准,副作用小,效果更好的优点,但若出现副作用,则需要对症治疗,减轻副作用对患者带来的二次伤害,以下是伊马替尼治疗时常见副作用及相应处理方法:

    不良反应剂量调整(胃癌为例):

    ①同时强CYP3A4诱导剂:应避免同时使用强CYP3A4诱导剂 (如,地塞米松[dexamethasone]、苯妥英[phenytoin]、卡马西平(carbamazepine)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentin)、利福平[rifampacin]、苯巴比妥(Phenobarbital))。如患者必须与强CYP3A4诱导剂共同给药,根据药代动力学研究,格列卫的剂量应至少增加50%,和应仔细监视临床反应

    ②肝受损:轻和中度肝受损患者无需调整剂量而按推荐剂量治疗。有严重肝受损患者应使用推荐剂量减低25% (推荐剂量见药品简介)

    ③中度肾受损患者(CrCL = 20-39 mL/min)应接受推荐起始剂量减低50%和如耐受将来剂量可增加。在轻度肾受损患者(CrCL = 40-59 mL/min)中建议剂量不要大于600 mg。对中度肾受损患者建议剂量不大于400 mg。严重肾受损患者中应慎用伊马替尼。两例严重肾受损患者耐受100 mg/day剂量

    特别注意
    对肝毒性和非血液学不良反应调整剂量

    如胆红素升高>3 ×肝正常上限(IULN)或肝转氨酶发生 >5 × IULN,应暂停格列卫直至胆红素水平已返回至<1.5 × IULN和转氨酶水平至 <2.5 × IULN。在成年中用格列卫治疗可能在减低的每天剂量继续(即,400 mg减低至300 mg,600 mg至400 mg或800 mg至600 mg)。在儿童中,在相同情况下每天剂量可能减低,分别从340 mg/平方米/day至260 mg/平方米/day或从260 mg/平方米/day至200 mg/平方米/day。

    如发生严重非血液学不良反应(例如严重肝毒性或严重液体潴留),应暂停格列卫直至事件已解决。其后,如适当治疗可恢复依赖于事件初始严重程度。

    对血液学不良反应调整剂量

    建议对严重中性粒细胞减少和血小板减少减低剂量或中断治疗。

    常见不良反应及处理:
    • 1、液体潴留和水肿

      格列卫常伴随水肿和偶然严重液体潴留。患者应称重和定期监视液体潴留征象和症状,使用利尿药,其它支持措施,或通过减低格列卫剂量可减轻症状。最常见的情况是清晨时眼睑水肿,也会出现外周部位,多见于下肢水肿。大约1%——2%的患者会出现下列液体潴留情况中的一种或多种:肺水肿、胸腔积液或心包积液、腹水或全身性水肿。

    • 2、血液学毒性

      格列卫治疗伴随贫血,中性粒细胞减少,和血小板减少。头一个月应每周进行全面血细胞计数,第二个月每两周,和而后定期以及临床上有指针时(例如,每2-3个月),一般反应可用减低剂量或中断格列卫治疗处理但罕见病例需永远终止治疗。

       

    • 3、严重充血性心衰和左室功能障碍

      服用格列卫患者可能导致严重充血性心衰和左室功能障碍,应仔细监视有心脏病或心衰风险因子患者和应评价和治疗任何有心衰征象和症状的患者。

    • 4、肝毒性

      用格列卫可能发生肝毒性,偶尔严重。开始治疗前和每月,或临床上有指针时应监查肝功能(转氨酶,胆红素,和碱性磷酸酶)。应用中断和/或减低格列卫治疗剂量(见不良反应剂量调整)。当格列卫与化疗联用时,曾观察到以转氨酶升高和高胆红素血症形式的肝毒性。此外,曾发生过急性肝衰竭病例。建议监视肝功能。

    • 5、出血

      患者使用格列卫可能出现肿瘤内出血,建议使用时需预防性的使用升血小板药物,如不良反应严重,应重新评估患者耐受,选择是否继续治疗或终止。

    • 6、胃肠道疾患

      患者使用格列卫可能导致胃肠刺激性,导致患者出现恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛,严重者出现胃肠道穿孔死亡,使用前与食物和一大杯水服用格列卫使这个问题最小化,胃肠出现不良反应后可选择护胃药物减轻患者症状。以清淡易消化食物为主,少量多餐,忌辛辣、生冷的食物,少吃甜食和油腻的食物,可以用胃肠道调理类药物口服预防。服药后24小时内就发生呕吐,属于急性呕吐,可以用胃复安及时治疗

    • 7、高嗜酸性心脏毒性

      伴随开始用格列卫治疗曾有高嗜酸细胞综合征和涉及心脏患者,心源性休克/左室功能障碍病例。报道给予全身皮质甾体,循环支持疗法和暂停格列卫可逆转此情况。

    • 8、皮肤学毒性

      使用格列卫有发生大疱性皮肤病的反应,包括多形性红斑和Stevens-Johnson综合征[重症多形性红斑]的风险,处理建议:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,全身皮肤瘙痒可口服息斯敏。轻度红斑可以局部涂搽百多邦或者VB6软膏,嘴唇四周可用润唇膏涂抹。中度红斑可以用克林霉素软膏。重度红斑需要告知医生是否需要调整用药剂量或停药。

    • 9、甲状腺机能低下

      甲状腺切除接受左旋甲状腺素替代治疗患者用格列卫治疗期间发生甲状腺机能低下临床病例,这类患者应严密监查TSH水平。 

    • 10、胚胎-胎儿毒性

      应建议有生育力妇女在服用格列卫避免成为妊娠。服用格列卫性活动女性患者应使用适当避孕。

    • 11、其余不良反应

      患者使用格列卫治疗胃癌过程中还可能发生其余不常见不良反应,如心动过速,心悸,肺水肿、高血压,低血压,四肢厥冷、干皮肤,脱发,面水肿,红斑光敏反应;腹胀,胃食道返流,口干,胃炎,肝炎,黄疸等不良反应,如发生严重不良反应,应在专业医生指导下及时调整用药剂量或停止治疗,应可得到为治疗这类反应立即使用的药物以及应急设备。

    并发症

    格列卫耐药

    提供药品及相关疾病耐药资料,专业医学顾问编写,您可以获取相关文档,随时查阅。

    格列卫治疗白血病耐药后的应对策略

    格列卫是各期慢性髓细胞性白血病和急性髓细胞性白血病的一线治疗药物,具有良好效果。大量资料显示,95%的慢性髓细胞性白血病患者费城染色体阳性(Ph+),5%的患者存在BCR-ABL融合基因阳性。根据国际研究显示,在新诊断费城染色体阳性(Ph+)慢性粒性白血病(CML)慢性期患者中,应用格列卫连续治疗约6年,其无进展生存期可达70%。

     

    一、根据费城染色体阳性(Ph+)率来调整用药:

     

    1、继续相同剂量格列卫治疗的情况

    治疗时长 治疗前(Ph+)阳性率 治疗后阳性率 用药方案调整
    3个月 100% ≦65% 继续相同剂量的格列卫治疗
    3个月 36-95% ≦35% 继续相同剂量的格列卫治疗
    3个月 1-35% 0% 继续相同剂量的格列卫治疗
    12个月 / ≦35% 继续相同剂量的格列卫治疗


    2、用药方案需要调整的情况

    若3个月治疗后,费城染色体阳性(Ph+)率未能由100%减至≦65%、36-95%减至≦35%、1-35%减至0%或者治疗12个月后,费城染色体阳性(Ph+)率>35%,则需进行以下用药调整:

     

    (1)更换药物,使用其他酪氨酸转化酶抑制剂(TKI),如达沙替尼、尼洛替尼等

    伊马替尼和尼洛替尼功效对比研究显示:通过60个月的治疗,格列卫和尼洛替尼的主要分子反应率约为60%和77%。在60个月的最后时间,生存率评估约为91.7%和93.7%。所以,在伊马替尼耐药时,可以换用“格列卫二代”-尼洛替尼。

     

    (2)异基因造血干细胞移植

    患者需进行异基因造血干细胞移植风险评估,满足移植条件且有合适的供者,可以考虑造血干细胞移植。

     

    (3)参加临床试验

    目前临床研究证实对肿瘤的免疫性全身治疗具有很大突破,肿瘤晚期患者可以寻找适合的临床研究参加临床试验,以获得受益。临床试验的主要研究者通常都是在该领域的学科带头人,对疾病各种治疗方法的最新进展都有了解,并且具备该领域最丰富的临床经验,特别是中晚期肿瘤患者参加临床试验的获得受益很明显。美国NCCN临床实践指南推荐患者可以寻找是否有合适的临床研究,参加临床试验,获得最新的治疗方法。

     

    二、基于BCR-ABL基因突变的调整用药:

    根据美国2017年慢性髓细胞性白血病临床实践指南,耐药监测时间及患者合并症和药物相互作用以及突变分析评估结果如下表:

    用药时长 检测BCR-ABL1基因含量 二线和后续治疗选择 临床注意事项
    >3个月 (<0.1%) 继续相同剂量的格列卫治疗 监测疗效和副作用
    3-12个月 (0.1%-<1%)
    3-6个月 (1%-10%)
    3个月 (>10%) 1.替换其他酪氨酸转化酶抑制剂(TKI)或继续相同剂量的格列卫治疗
    2.增加格列卫剂量(最大至800mg)
    3.进行异基因造血干细胞移植(HCT)评估
    4.参加临床试验
    评估患者合并症、药物相互作用、突变分析
    12个月 (1%-10%)
    >12个月 (0.1%-<1%)
    >6个月 (>10%) 1.替换其他酪氨酸转化酶抑制剂(TKI)或继续相同剂量的格列卫治疗
    2.进行异基因造血干细胞移植(HCT)评估
    3.参加临床试验
    评估患者合并症、药物相互作用、突变分析
    >12个月 (0.1%-<1%)


     基于基因检测结果-替换其他酪氨酸转化酶抑制剂(TKI)的药物选择:

    突变基因 治疗推荐
    Y253H,E255KN,F359V/C/I 达沙替尼
    F317L/V/I/C,T315A,V299L 尼洛替尼
    E255K/V,F317L/V/I/C,F359V/C/I,T315A,Y253H 伯舒替尼
    T315I 泊那替尼
    高三尖杉酯碱
    异基因造血干细胞移植
    临床试验


    格列卫治疗胃肠道间质瘤耐药后的应对策略

    格列卫用于手术治疗失败后的存在Kit(CD117)阳性不可切除或转移恶性胃肠道间质瘤患者卓有成效,作为一线治疗药物时可延长患者的寿命达到4年以上。美国药监局临床研究显示,格列卫在20个月内极少出现耐药,连续用药20个月后或期间患者明显感觉症状加重,应考虑耐药可能,并调整用药。

     

    一、对肿瘤不能切除或局部晚期、复发或伴有远处转移(不适宜进行局部治疗)的患者,其后续治疗可为:

    舒尼替尼

    是一种经口给药的能够抑制多种受体酪氨酸激酶活性的有效药物,舒尼替尼治疗靶点包括:VEGFR1-3,CD117,KIT,PDGFRA和PDGFRb,作用谱广,抑制VEGFR2和PDGFR-A的作用比其它药物高10-30倍,并且可以抑制对伊马替尼耐药的突变类型,目前临床研究结果表明舒尼替尼可以作为伊马替尼耐药的一线替代药物。

     

    二、姑息/最佳支持治疗

    针对癌症产生的并发症如(出血、梗阻、疼痛、恶心呕吐)等情况采取的对症支持治疗,目的是预防和减轻患者的病痛,采取能减轻患者主要症状的干预措施使患者尽可能获得较高的生活质量和延长生存期,我们鼓励胃癌晚期或伴有远处转移的患者进行多学科的全身支持治疗。

     

    三、参加临床试验

    目前临床研究对肿瘤分子靶向治疗有较大进展,肿瘤晚期患者可以寻找适合的临床研究参加临床试验,以获得生活质量的提高和生存期的延长,中晚期肿瘤患者参加临床试验的将获得较大受益。


    结肠癌患者使用伊马替尼(格列卫)耐药后的应对策略

    伊马替尼(格列卫)主要活性成份为甲磺酸伊马替尼,伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制细胞中起细胞信号的激酶,可抑制肿瘤生长和血管生成。除此之外,还能有效抑制下述几个酪氨酸激酶受体的活性:Kit、通过 c-Kit 原癌基因编码的干细胞因子(SCF)受体、盘状结构域受体(DDR1 和 DDR2)、集落刺激因子受体(CSF-1R)和血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α和 PDGFR-β)。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。伊马替尼可用于部分晚期结肠癌患者的治疗,耐药后可重新考虑一线治疗。

     

    一.既往接受过奥沙利铂为基础的化疗,然后雷莫芦单抗与含伊立替康方案联用耐药的患者,其后续治疗可为:

    1. 含伊立替康方案与西妥昔单抗或帕尼单抗联用。

    2. 瑞格非林。

    3. 三氟脲苷+地匹福林盐酸盐。

    4. 纳武单抗或派姆单抗:仅适用于dMMR/MSI-H患者。

     

    二.既往用过氟尿嘧啶,然后雷莫芦单抗与含伊立替康方案联用耐药的患者,其后续治疗可为:

    1.含奥沙利铂方案:奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶或奥沙利铂+卡培他滨。

    2.纳武单抗或派姆单抗:仅适用于dMMR/MSI-H患者。

     

    三.对症支持治疗

    既往接受过奥沙利铂为基础或/和伊立替康为基础的化疗,后续治疗瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林盐酸盐,纳武单抗或派姆单抗治疗也无明显受益后,可选用最佳支持治疗。

     

    四.临床试验

    目前临床研究证实对肿瘤的免疫性全身治疗具有很大突破,患者既往接受过奥沙利铂为基础或/和伊立替康为基础的化疗,后续治疗瑞格非尼,三氟脲苷+地匹福林盐酸盐,纳武单抗或派姆单抗治疗也无明显受益后,可以寻找适合的临床研究参加临床试验,以获得最新的治疗方法。

    格列卫详细说明书

    本页面提供格列卫详细说明书,如果您在阅读浏览过程中遇到问题或发现错误信息,您可以向我们提出反馈以及建议,我们会第一时间进行资料修正。

    详细说明书

    甲磺酸伊马替尼片

    请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

     

    【药品名称】

    英文名:Imatinib Mesylate Tablets

    商品名:格列卫

    通用名:甲磺酸伊马替尼片

     

    【成份】

    本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

     

    【适应症】

    用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph + ALL)。用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph + CML)的慢性期、加速期或急变期;

    用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者;

    用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料,中国人群数据有限:

    用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph + ALL)。

    用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有 FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

    用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

    用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM),无 D816V c-Kit 基因突变或未知 c-Kit 基因突变的成人患者。

    用于治疗不能切除,复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

    用于 Kit(CD117)阳性 GIST 手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。


    【规格】

    0.1 g;

    0.4 g


    【用法用量】

    治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

    甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用,并饮一大杯水,以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

    通常成人每日一次,每次 400 mg 或 600 mg,以及日服用量 800 mg 即 400 mg 剂量每天 2 次( 在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。

    不能吞咽药片的患者(包括儿童),可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100 mg 片约用 50 ml,400 mg 约用 200 ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。

    只要患者持续受益,本品治疗应持续进行。

    Ph + CML 患者的治疗剂量

    成人

    对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 400 mg/日,急变期和加速期患者为 600 mg/日。

    对于 WBC>50000/μl 的 CML 患者的一线治疗,治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

    没有严重药物不良反应且如果血象许可,在下列情况下剂量可考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日,或从 600 mg/日增加到 800 mg/日;任何时间出现了疾病进展、治疗至少 3 个月后未能获得满意的血液学反应,治疗 12 个月未获得任何细胞遗传学反应,已取得的血液学和/ 或细胞遗传学反应重新消失。

    3 岁以上儿童及青少年

    目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性,必要时及时调整剂量。

    本品用于 3 岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。

    依据成人的剂量,推荐日剂量为:慢性期加速期和急变期 340 mg/m2(总剂量不超过 600 mg/日)制订儿童患者的每日推荐剂量,计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克,12 岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。

    尚无 3 岁以下儿童治疗的经验。

    Ph + ALL 患者的治疗剂量

    对难治复发成人 Ph + ALL 患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 600 mg/日。

    GIST 患者的治疗剂量

    对不能切除和/或转移的恶性 GIST 患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 400 mg/日。

    在治疗后未能获得满意的反应,如果没有严重的药物不良反应,剂量可考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日或 800 mg/日。

    对于 GIST 患者,甲磺酸伊马替尼应持续治疗,除非病情进展。

    对于 GIST 完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为 400 mg/日。临床研究中伊马替尼用药时间为 3 年。建议治疗的持续时间至少为 36 个月。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。

    HES/CEL 患者的用药剂量

    本品用于 HES/CEl 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

    对于证明存在 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的 HES/CEL,推荐起始剂量为 100 mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解,且无不良反应发生,可以考虑将 100 mg/日剂量增至 400 mg/日。

    ASM 患者的用药剂量

    本品用于 ASM 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

    无 D816V c-Kit 突变的 ASM 成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是 400 mg/日。如果 ASM 患者的 c-Kit 突变情况未知或无法测得,当使用其它疗法不能获得满意缓解时,应考虑给予甲磺酸伊马替尼 400 mg/日进行治疗。

    伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的 ASM 患者,甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为 100 mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解,且无不良反应发生,可以考虑将 100 mg 剂量增至 400 mg。

    MDS/MPD 患者的用药剂量

    本品用于 MDS/MPD 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

    成人高嗜酸性粒细胞综合征和 PDGFR-α或-β基因重排的非典型 MDS/MPD 患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为 400 mg/日。

    DFSP 患者的治疗剂量

    本品用于 DFSP 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

    成人 DFSP 患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是 400 mg/日。需要时剂量可升至每日 800 mg。

    出现不良反应后剂量的调整

    如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

    严重肝脏毒性时剂量的调整

    如胆红素升高 > 正常范围上限 3 倍或转氨酶升高 > 正常范围上限 5 倍,宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的 1.5 或 2.5 倍以下。

    以后,甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从 400 mg 减少到 300 mg,或 从 600 mg 减少到 400 mg 或从 800 mg 减少至 600 mg;儿童和青少年从 260 mg/m2减少到 200 mg/m2或从 340 mg/m2减少到 260 mg/m2。

    中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整

    Ph + CML 加速期或急变期,Ph + ALL(起始剂量 600 mg/日,或儿童和青少年 340 mg/m2/日):如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞 < 0.5 × 109/L 和/或血小板 < 10 × 109/L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检)。如果血细胞减少症不是由白血病引起的,建议剂量减少到 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日。如果血细胞减少持续 2 周,则进一步减少剂量至 300 mg/日或儿童和青少年 200 mg/m2/日,如血细胞减少持续 4 周,应停药,直到中性粒细胞 ≥ 1 × 109/L 和血小板 ≥ 20 × 109/L。再用时剂量为 300 mg/日;或儿童和青少年 200 mg/m2/日。

    CML 慢性期及 GIST 患者(起始剂量 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日):当中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 时应停药,在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药,治疗可恢复为剂量 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日。如果再次出现危急数值(中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L),治疗中断后的重新治疗剂量减至 300 mg/日或儿童和青少年 200 mg/m2/日。

    HES/CEL(起始剂量为 100 mg/日):

    当中性粒细胞 ANC<1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 时应停药,在中性粒细胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。

    ASM(起始剂量 100 mg/日):

    当中性粒细胞 ANC<1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 时应停药,在中性粒细胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。

    HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始剂量为 400 mg/日):

    当中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 时应停药,在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药,重新治疗剂量 400 mg/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L),重新治疗剂量应减少至 300 mg。

    DFSP(剂量 800 mg/日)

    当中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L 时应停药,在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药,重新治疗剂量 600 mg/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 和/或血小板 < 50 × 109/L),重新治疗剂量应减少至 400 mg。

    肝功能损害患者的剂量

    轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量 400 mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素 > 正常范围的 3 倍)使用剂量为 400 mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。

    肾功能衰竭患者的剂量

    伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而,对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。

    老年患者的剂量

    对老年患者没有特别的调整剂量。

     

    【不良反应】

    安全性总结

    伊马替尼在人体临床使用中的总体安全性特征通过伊马替尼超过 12 年的使用经验进行了总结描述。在临床开发中,大多数患者在治疗的某一时间点会发生不良事件。最常报告的不良事件(>10%)为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,头痛,消化不良,水肿,体重增加,恶心,呕吐,肌肉痉挛,肌肉骨骼痛,腹泻,皮疹,疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度,且只有 2%~5% 的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。

    在 Ph + 白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在 Ph + 白血病患者中发生骨髓抑制以及在 GIST 患者中发生 GI 和肿瘤内出血的发病率和严重程度较高,并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制,GI 不良事件,水肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他 GI 情况,如胃肠道的梗阻、穿孔和溃疡,似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可能与使用本品有因果关系的其它突出不良事件,包括肝毒性,急性肾功能衰竭,低磷血症,严重的呼吸系统不良反应,肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。

    根据这些不良事件的严重程度,可能需要调整剂量。根据药品不良反应,在极少数情况下将必须停止用药。

    不良反应按发生率降序排列,采用下述规定:很常见( ≥ 1/10);常 见( ≥ 1/100,< 1/10);不常见( ≥ 1/1000,< 1/100);罕见( ≥ 1/10,000,< 1/1000);非常罕见(< 1/10,000),包括个案报告。以下不良反应为 CML 和 GIST 临床研究中的发生率。

    全身性异常

    很常见:水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

    常见:乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

    不常见:胸痛、不适、出血

    传染病/感染

    不常见:败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

    罕见:真菌感染

    血液与淋巴系统异常

    很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

    常见:全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

    不常见:血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

    罕见:溶血性贫血

    代谢和营养失衡

    常见:食欲不振

    不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

    罕见:高钾血症、高镁血症

    精神异常

    常见:失眠

    不常见:抑郁、焦虑、性欲降低

    罕见:意识模糊

    神经系统异常

    很常见:头痛2(11%)

    常见:头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

    不常见:脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合症、震颤

    罕见:脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

    眼部异常

    常见:眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干

    不常见:眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

    罕见:视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状耳和迷路异常

    不常见:头晕、耳鸣、听力丧失

    心脏异常

    不常见:心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速

    罕见:心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞

    血管异常

    常见:潮红4、出血4

    不常见:血肿、高血压、硬脑膜下血肿、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

    罕见:血栓/栓塞呼吸道、胸和纵隔异常

    常见:鼻衄、呼吸困难、咳嗽

    不常见:胸腔积液5、咽喉痛、咽炎

    罕见:胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血

    非常罕见:过敏性休克

    消化系统异常

    很常见:恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

    常见:腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

    不常见:口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

    罕见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是 GIST 患者)、胃肠穿孔、肠炎

    肝胆系统异常

    常见:肝酶升高

    不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症

    罕见:肝衰竭9、肝坏死9

    皮肤和皮下组织异常

    很常见:周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

    常见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

    不常见:脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

    罕见:急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet 综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson 综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

    骨骼肌、结缔组织和骨异常

    很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛 8

    常见:关节肿胀

    不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

    罕见:无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

    肾和泌尿系统异常

    不常见:肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

    生殖系统和乳房异常

    不常见:男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

    检查异常

    很常见:体重增加

    常见:体重减轻

    不常见:血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

    罕见:血淀粉酶升高

    肺炎的不良反应在发生进展的 CML 和 GIST 患者中最常见。

    在 GIST 患者中,头痛是最常见的不良反应。

    以患者-年为基础的报告中,发生在进展的 CML 患者中的心脏事件较 CML 慢性期患者更常见,包括充血性心力衰竭。

    在 GIST 患者中,潮红是最常出现不良反应,而 GIST 和发生进展的 CML(CML-AP 和 CML-BC)患者中出血(血肿、出血)是最常出现的不良反应。

    GIST 患者和发生进展的 CML(CML-AP 和 CML-BC)患者中胸腔积液较 CML 慢性期患者群更常见。

    腹痛和胃肠道出血的不良反应在 GIST 患者中最常见。

    腹痛和胃肠道出血的不良反应在 GIST 患者中最常见。

    CML 患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于 GIST 患者。

    已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。

    GIST 的辅助治疗

    最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似,包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在 GIST 辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有 57 名(17%)和 11 名(3%)因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

    以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告,由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究,故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

    神经系统异常

    不常见:脑水肿

    眼部异常

    罕见:玻璃体出血

    心脏异常

    罕见:心包炎、心包填塞

    血管异常

    不常见:血栓/栓塞

    非常罕见:过敏性休克

    呼吸道、胸和纵隔异常

    不常见:急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

    消化系统异常

    不常见:肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2

    罕见:憩室炎

    皮肤和皮下组织异常

    不常见:手足综合征

    罕见:苔藓样角化病、扁平苔藓

    非常罕见:中毒性表皮坏死松解症型药疹

    骨骼肌、结缔组织和骨异常

    罕见:无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

    未知:儿童发育迟缓

    生殖系统异常

    非常罕见:黄体出血/卵巢囊肿出血良性、恶性和不明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)

    罕见:肿瘤溶解综合征

    已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

    已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

    部分药物不良反应的描述

    骨髓抑制

    骨髓抑制极其常见于使用伊马替尼治疗的癌症患者中。骨髓抑制、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血是最常见报告的 3 级和 4 级实验室检查异常。总体而言,在 CML 患者中使用伊马替尼治疗发生的骨髓抑制通常是可逆的,并且在大多数患者中不会造成剂量中断或剂量减少。少数患者需要停药。全血细胞减少、淋巴细胞减少和骨髓抑制的其他事件也有报道。

    在 CP-CML 中,在最高剂量时出现的血液学毒性似乎最大,而且似乎也取决于 CML 疾病分期,在急变期和加速期伴发的 3 级或 4 级中性粒细胞减少和血小板减少(分别为 44% 和 63%)较新诊断的患者(分别为 16.7% 与 8.9%)高出 4 倍和 6 倍。

    这些事件通常可以采用减少伊马替尼剂量或中断伊马替尼治疗来应对,但很少需要停药。在实体瘤(即 GIST)患者中,血液学毒性的发生率比 Ph + 白血病患者中的少,伴发的 3/4 级中性粒细胞减少和血小板减少分别约为 10% 和 1%。

    出血

    在基线时骨髓功能受损的 CML 患者中,中枢神经系统和胃肠道出血并不罕见。在白血病患者急性发病群体中,出血是公认的并发症之一,可能是由血小板减少,或不太常见的血小板功能异常造成的。然而,在使用伊马替尼治疗中并非所有患者出现的中枢神经系统和胃肠道出血都是由于血小板减少引起。

    临床上显著的出血最常见的表现为胃肠道出血,最常发生于晚期 CML 患者和转移性 GIST 患者中,出血可能是潜在疾病的一部分,来自于肿瘤出血/肿瘤坏死的肿瘤出血。在一线 CML 和 GIST 辅助治疗中,观察到的胃肠道出血的发生频率通常是最低的。

    水肿和水液潴留

    水肿是在使用伊马替尼治疗各适应症的所有患者中,50% 以上会出现的一种常见的毒性。水肿呈剂量相关性,其发生似乎与血浆水平有关系。最常见的表现是眶周水肿,下肢水肿在某种程度上不太常见。通常不需要特殊治疗。其他水液潴留事件发生更为少见,但由于解剖部位的位置不同,某些水液潴留可能存在潜在严重性。最常见的水液潴留事件是胸腔积液,最常见于晚期 CML 和转移性 GIST 患者中。在水肿和水液潴留的患者中,发生心力衰竭的频率通常较低。晚期 CML 患者发生心力衰竭的几率比其他患者高,这可能是由于晚期 CML 患者的医疗状况较差。在水肿和水液潴留的患者中观察到的肾衰竭的趋势相同。

    在一项临床研究中,在新诊断的 CML 患者中用伊马替尼与用 IFN–α中提示充血性心力衰竭事件的发生率分别为 1.5% 与 1.1%。在发生进展的 CML(加速期或急变期),年龄较高或基线血红蛋白低于 8 g/dL 的患者中发生充血性心力衰竭事件的频率明显较高。在用于各适应症治疗中,在 CML 患者中观察到 CHF 事件的发生频率较在 GIST 患者中高,这可能表明这些疾病的 CHF 相关危险因素中存在差异。此外,在对 942 例无法切除或转移性 GIST 患者的 EORTC 研究中,一项针对心脏事件公布的最新特殊安全性分析得出的结论是:伊马替尼在 GIST 患者中不会诱发左心室衰竭,观察到的发生率约为 0.2%,而在先前存在心脏病的群体中可高达 2%。

    皮疹和严重皮肤不良反应

    据报告,尽管继续治疗,全身性红斑,斑丘疹,瘙痒性皮疹可消退。部分患者可出现瘙痒,但不伴发皮疹,且有时会伴有表皮剥脱。部分患者再次暴露本品可导致皮疹再次出现,但并非出现在所有患者中。这些皮疹通常是对抗组胺药和局部类固醇有反应。偶尔需要应用全身类固醇。

    在高达 1/3 的使用伊马替尼治疗各适应症的患者中观察到有皮疹发生。这些皮疹常伴瘙痒,且最常出现的是红斑,前臂、躯体或面部的斑丘疹皮损。皮肤活检显示出药物毒性反应合并混合细胞浸润。虽然大多数皮疹程度轻微并且是自限性的,但较为严重者可能需要中断或终止治疗。在 GIST 辅助治疗试验中皮肤反应的发生率较安慰剂组的高,这一点并不奇怪。

    肝毒性

    可能会发生肝毒性,偶见严重,且在临床前和临床上均已观察到。肝功能检查异常,通常为转氨酶轻度升高,但少数患者的胆红素水平升高。一般在治疗的前两个月内发生,但最迟在治疗开始后 6 至 12 个月也有发生。这些指标水平通常在停止治疗 1-4 周后恢复正常。

    低磷酸盐血症

    在治疗各适应症中观察到血清磷酸盐偏低和低磷酸盐血症(高达 3/4 级)较为常见,但尚未确定这一发现的来源和临床意义。伊马替尼已被证明可抑制人体单核细胞分化为破骨细胞。这一下降同时伴有这些细胞的再吸收能力也下降。在伊马替尼存在条件下,在破骨细胞中观察到 RANK–L 呈剂量依赖性下降。持续抑制破骨细胞活性可能导致反调节应答,造成 PTH 水平上升。临床前研究结果的临床相关性尚不清楚,与骨折等骨骼不良事件的关系尚未证实。

    在临床开发计划中,血清磷酸盐并不是在所有研究中常规检测的项目。虽然最初推测低磷酸盐血症可能是剂量依赖性的,但来自 III 期 TOPS 研究(旨在探讨在新诊断 CML 患者中的安全性终点的剂量依赖性)的 24 个月的可解释的结果表明,接受 400 mg 和 800 mg 的患者发生的 3/4 级血清磷酸盐或血清钙水平下降分别为 19.1%vs.15.5% 和 5.1%vs.0.9%。

    胃肠道梗阻、穿孔或溃疡

    在使用伊马替尼治疗各适应症的一小部分患者中已观察到胃肠道溃疡,在极大部分病例中可能表现为局部刺激。肿瘤出血/肿瘤坏死,梗阻和胃肠道穿孔似乎是与疾病相关的,且仅在或更常见于在 GIST 患者中发生。在转移性 GIST 的病例中,在肿瘤反应中可能发生肿瘤坏死,很少会导致穿孔。胃肠道梗阻/肠梗阻在 GIST 群体(该情况可能是由于转移性 GIST 的肿瘤梗阻造成的)中以及既往 GI 手术粘连的辅助治疗中最常见。

    肿瘤溶解综合征

    肿瘤溶解综合征和伊马替尼治疗之间的因果关系被认为是可能的,但是一些病例可能与合并用药及其它独立风险因素相关。

    儿童发育迟缓

    伊马替尼可能影响儿童的身材,特别是青春前期儿童。尽管在治疗 CML 时生长发育迟缓病例的信息有限,但儿童生长发育迟缓和伊马替尼治疗之间的因果关系不能被排除。

    严重的呼吸系统药物不良反应

    使用伊马替尼治疗已观察到严重的呼吸系统事件,有时是致命的,包括急性呼吸衰竭,肺动脉高压,肺间质疾病和肺纤维化。在许多病例中,先前存在心脏或肺部疾病可能与诸多严重呼吸系统事件有关。

    实验室检查异常

    血液系统

    CML 患者中,所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以 > 750 mg/日的大剂量时发生率较高(I 期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断 CML 患者血细胞减少的发生率要小于其他 CML 患者。3 或 4 度的中性粒细胞减少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板减少(血小板计数 < 50 × 109/L),在急变期和加速期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为 59%~61%、44%~63%)较新诊断慢性期患者(中性粒细胞减少发生率为 16.7%,血小板减少发生率为 8.9%)高 4 和 6 倍。新诊断慢性期 CML 患者中 4 度中性粒细胞减少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板减少(血小板计数 < 50 × 109/L)的发生率分别为 3.6% 和 < 1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为 2~3 周和 3~4 周。对于这类事件,一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解,仅个别病例需为此而长期停药。儿童 CML 患者最常见毒性反应为 3 或 4 度血细胞减少,包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。

    在 GIST 患者,出现 3 级和 4 级贫血的发生率分别为 5.4% 和 0.7%,这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3 级和 4 级中性粒细胞减少的发生率分别为 7.5% 和 2.7%,而 3 级血小板减少的发生率为 0.7%,没有患者发生 4 级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初 6 周,以后细胞计数保持相对稳定。

    生化检查

    CML 患者显著的转氨酶升高(<5%)或胆红素升高(<1%)不常见,其能够通过减量或停药(中位持续时间约为一周)来缓解,只有不到 1% 的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST 患者(B2222 研究)中,6.8% 的患者出现 3 或 4 级血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,4.8% 出现 3 或 4 级血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。胆红素升高的发生率小于 3%。

    也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例,其中有些是致死性的。

     

    【禁忌】

    对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

     

    【注意事项】

    已有报道,本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示,c-Ab1 酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应,大鼠的致癌性试验中,已有心肌疾病的报道。因此,对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测,应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者,应首先测左心室射血分数(LVEF),在治疗期间,患者有明显的心衰症状应全面检查,并根据临床症状进行相应治疗。

    甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象,第二个月每两周查一次,以后则视需要而定(如每 2-3 个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量(见【用法用量】)。

    开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶),随后每月查一次或根据临床情况决定,必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。(见【用法用量】,【不良反应】和【药代动力学】)。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加,肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-效益比评估后,才能使用甲磺酸伊马替尼(见【用法用量】)。应谨记 GIST 患者可能有肝转移,从而增加肝功能的损害。伊马替尼与大剂量化疗药合用时,已观察到一过性的肝毒性,患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时,可能引起肝功能不全,要注意监测肝功能(见【不良反应】)。同时服用甲磺酸伊马替尼和 CYP3A4 诱导剂(见【药物相互作用】)可显著降低伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与 CYP3A4 诱导剂合用。甲磺酸伊马替尼与利福平或其它强 CYP3A4 诱导剂,酮康唑或其他强 CYP3A4 抑制剂,治疗窗狭窄的 CYP3A4 底物(如环孢素或匹莫齐特)或治疗窗狭窄的 CYP2C9 底物(如华法林和其他香豆素衍生物)同时服用时应谨慎(见【药物相互作用】)。

    大约有 2.5% 新诊断 CML 患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留(胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿),因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加,必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者,水潴留可能不出现可以识别的水肿。

    水潴留可以加重或导致心衰,目前尚无严重心衰患者(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ~Ⅳ级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验,有心脏病、心力衰竭风险因素或肾衰竭病史的患者,需进行密切监测;对任何有心力衰竭或肾衰竭体征或症状的患者要进行评价与治疗;青光眼的患者也应慎用(见【不良反应】)。

    已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)伴有心肌组织内 HES 细胞隐性浸润的患者,出现心源性休克/左心室功能紊乱与使用伊马替尼时出现的 HES 细胞脱颗粒有关。据报道,可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对 HES/CEL 的患者,MDS/MPD 或高嗜酸性粒细胞引起 SM 的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常,应预防性的使用全身类固醇治疗(1-2 mg/kg)1-2 周,并同时使用伊马替尼进行治疗。

    在 GIST 临床试验中,报告有 8 例患者(5.4%)出现胃肠道出血和 4 例患者(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同,肿瘤内出血可能发生在腹腔内,也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血,因此,在治疗开始阶段应监测患者的胃肠道症状。

    肿瘤溶解综合征

    使用伊马替尼治疗的患者已报告有肿瘤溶解综合征(TLS)的病例。鉴于可能发生 TLS,建议在使用伊马替尼治疗前,纠正临床上显著的脱水情况并对高尿酸水平进行治疗

    实验室检查

    本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的 CML 患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期,与 CML 慢性期患者相比,加速期 CML 或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量,见【用法用量】。

    接受本品治疗的患者应定期监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)。见【用法用量】,若出现异常即应中断和/或减量。

    本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率(CrCL)随着年龄的增长而下降,但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者,可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白(AGP)-一种伊马替尼结合蛋白-水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性,即与轻度(CrCL:40-59 ml/min)和重度(CrCL:<20 ml/min)肾功能不全无相关性。然而,正如【用法用量】中所建议的,如果患者不能耐受,可降低伊马替尼的起始剂量。

    临床前研究表明,伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

    在大鼠 2 年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变,没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

    在本品治疗期间,对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时,有甲状腺功能减退的报道,在这类患者中应监测其 TSH 水平。

    儿童和青少年

    已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此,建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测(见【不良反应】)。

    对驾驶员和机器操纵者能力的影响

    在接受伊马替尼治疗的患者中已有发生机动车事故的报告,这些报告大多数未被怀疑是由伊马替尼造成的。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕、视力模糊或嗜睡的症状,因此,当患者开车或操纵机器时应注意。

     

    【孕妇及哺乳期妇女用药】

    妊娠

    动物研究表明本药存在生殖毒性(见毒理研究的生殖毒性部分)。

    目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料,对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要,否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼,必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行高效的避孕。高效避孕是当持续、正确使用时失效率较低的一种节育方法(即,每年低于 1%)。

    哺乳

    伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为 0.5 和 0.9,说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量婴儿总体药物暴露很低,仅占疗效量的约 10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响,因此,正在服用本品的女性不应哺乳。已经有服用伊马替尼的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。

    生殖力

    尚未进行接受伊马替尼的男性患者及其对男性生育力和精子生成的影响的人体研究。使用伊马替尼治疗担心影响生育力的男性患者应咨询他们的医生,详见【药理毒理】。

     

    【儿童用药】

    3 岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据,中国儿童人群用药安全有效性数据有限。

    尚无 3 岁以下儿童用药经验。

     

    【老年用药】

    与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

    应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者,应首先测左心室射血分数(LVEF),在治疗期间,患者有明显的心衰症状,应全面检查,并根据临床症状进行相应治疗。

     

    【药物相互作用】

    可改变伊马替尼血浆浓度的药物

    CYP3A4 抑制剂:健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4 抑制剂)后,伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加 26% 和 40%)。尚无与其它 CYP3A4 抑制剂(如:伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。

    CYP3A4 诱导剂:健康志愿者服用利福平后,伊马替尼的清除增加 3.8 倍(90% 可信区间 = 3.5-4.3 倍),但 Cmax,AUC(0-24)和 AUC(0-8)分别下降 54%、68% 和 74%。在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducinganti-epilepticdrugs,EIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥,同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用 EIAEDs 相比,伊马替尼的 AUC 降至 73%,其它 CYP3A4 诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等,可能有类似问题,因此应避免伊马替尼与 CYP3A4 诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中,伊马替尼与含有 StJohn 麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的 AUC 下降 30%~32%。

    甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

    伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4 底物)的平均 Cmax和 AUC 分别增加 2 倍和 3.5 倍。应谨记伊马替尼可增加经 CYP3A4 代谢的其他药物(如苯二氮艹卓类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的 CYP3A4 底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。

    在与抑制 CYP3A4 活性相似的浓度下,伊马替尼还可在体外抑制 CYP2D6 的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加系统对 CYP2D6 底物的暴露量,尽管尚未作专门研究,建议慎用。

    伊马替尼在体外还可抑制 CYP2C9 和 CYP2C19 的活性,同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,应短期监测凝血酶原时间。

    伊马替尼 400 mg 剂量每天 2 次对 CYP2D6 诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱,美托洛尔的 Cmax 和 AUC 大约增加 23%。伊马替尼与 CYP2D6 诱导剂如美托洛尔合用,似乎不存在药物间相互作用的危险因素,可不必调整剂量。

    体外实验表明,伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的 O-葡糖醛酸化。

    曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝功能衰竭,确切的死因目前尚不知,但应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

     

    【药物过量】

    治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对本品过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持性治疗。

    不同剂量下报告的事件如下:

    成人用药过量:

    1200 到 1600 mg(持续时间从 1 至 10 天不等):恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。1800 到 3200 mg(每日剂量最高达 3200 mg,使用 6 天):无力、肌痛、CPK 升高、胆红素升高、胃肠疼痛。

    6400 mg(单剂量):文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。

    8-10 g(单剂量):报告出现呕吐和胃肠疼痛。

    儿童用药过量

    一名暴露于单剂量 400 mg 药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏,另一名三岁男童暴露于单剂量 980 mg 药物,出现白细胞计数下降和腹泻。

     

    【毒理研究】

    在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加,并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

    遗传毒性

    在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中,伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在 Ames 实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

    生殖毒性

    一项生殖力实验中,连续 70 天给予雄性大鼠 60 mg/kg(约相当于最大临床剂量 800 mg/天),睾丸和副睾的重量减轻,同时精子的活动度降低。狗口服剂量 > 30 mg/kg 时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中,交配和孕鼠的数量没有变化,但是在剂量 60 mg/kg 而不是 ≤ 20 mg/kg 时,植入后胎儿的死亡明显增加,同时活胎数降低。

    在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予 45 mg/kg/天,死胎的数量和出生后第 0 天到第 4 天之间死亡的数量增加。F1 代仔鼠给予同样的剂量,从出生到终点解剖,平均体重降低。F1 代的生殖力没有受到影响,但注意到 45 mg/kg/天剂量组吸收的数量增加,同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予 45 mg/kg/天,F1 代给予 15 mg/kg/天(临床最大剂量 800 mg 的 1/4),是没有毒性作用的剂量水平。

    在器官形成期给予大鼠伊马替尼 ≥ 100 mg/kg 有致畸作用,该剂量约相当于临床最大剂量 800 mg/天的 1.5 倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在 ≤ 30 mg/kg 组没有观察到上述作用。

    大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少,但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中,生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中,F1 代仔鼠生育力也未受格列卫的影响。

    致癌性

    在为期 2 年的大鼠致癌性研究中,伊马替尼给药方案为 15、30 和 60 mg/kg/天,结果 60 mg/kg/天组的雄性大鼠和 ≥ 30 mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应,no observed effect levels,NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区 30 mg/kg/天,包皮腺和阴蒂腺 15 mg/kg/天。

    包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在 30 和 60 mg/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量 400 mg/天或 800 mg/天剂量水平的 0.5~4 或 0.3~2.4 倍(根据 AUC 评价),而 340 mg/m2 的剂量水平则相当于儿童(根据 AUC 评价)每日暴露量的 0.4~3.0 倍。60 mg/kg/天剂量水平时,肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

    以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

    早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中,引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

     

    【药理作用】

    伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶(TK)以及下述几个 TK 受体的活性:Kit、通过 c-Kit 原癌基因编码的干细胞因子(SCF)受体、盘状结构域受体(DDR1 和 DDR2)、集落刺激因子受体(CSF-1R)和血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α和 PDGFR-β)。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

    伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制 Bcr-Ab1 酪氨酸激酶,能选择性抑制 Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph + )的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

    此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit 受体的酪氨酸激酶,从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性 kit 突变,体外实验显示伊马替尼抑制 GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。

    有极少在临床产生耐药的报道,关于伊马替尼耐药的发生,初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效,Bcr-Abl 酪氨酸激酶,在疾病进程中增加,即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低,或者是没有按照要求服药。因此,治疗应尽早开始,同时剂量应严格按要求服用。

    伊马替尼的药代动力学是在 25~1000 mg 剂量范围,在单剂量和达稳态后评价的。

    伊马替尼剂量在 25~1000 mg 范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为 1.5~2.5 倍。

    吸收

    伊马替尼的平均绝对生物利用度为 98%,口服后血浆伊马替尼 AUC 的变异系数波动在 40%~60% 之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率轻微降低(Cmax减少 11%,tmax延后 1.5 小时),AUC 略减少(7.4%)。

    分布

    约 95% 与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容积为 4.9 L/kg 体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。

    代谢

    人体内主要循环代谢产物是 N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆 AUC 是原药甲磺酸伊马替尼 AUC 的 16%。伊马替尼是 CYP3A4 的底物,又是 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制剂,因此,可影响合用药物的代谢。(见【药物相互作用】)。

    消除

    伊马替尼的消除半衰期为 18 小时,其活性代谢产物半衰期为 40 小时,7 天内约可排泄所给药物剂量的 8%,其中从粪便中排泄 68%,尿中排泄 13%。约 25% 为原药(尿中 5%,大便中 20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

    特殊患者群的药代动力学

    成人群体药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。

    给予同样的剂量(400 mg/天),GIST 患者其稳态时的药物暴露量是 CML 患者的 1.5 倍。依据初步的 GIST 患者的群体药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有 3 项指标的变化(白蛋白、WBC 和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除,正如较高的 WBC 水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

    儿童用药

    儿童和青少年 260 mg/m2和 340 mg/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的 400 mg 和 600 mg。以 340 mg/m2/天的剂量经每日一次重复给药后,第 8 天和第 1 天的 AUC(0-24)比揭示出有 1.7 倍的药物蓄积。

    老年用药

    据报道在一项超过 65 岁的患者大于 20% 的临床研究结果,年龄对药代动力学没有明显的影响。

    器官功能不全

    伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者,增加约 1.5~2 倍,与血浆 AGP 水平增加 1.5 倍相符,AGP 可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄,故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似(见【用法用量】,【注意事项】)。

    尽管药代动力学结果显示有个体差异,但与肝功能正常的患者相比,伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加(见【用法用量】,【注意事项】,【不良反应】)。

     

    【性状】

    本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

     

    【贮藏】

    30 ℃ 以下保存。

     

    【包装】

    0.1 g/片:PVC-铝泡罩包装,60 片/盒

    0.4 g/片:PVC/PE/PVDC-铝泡罩包装,30 片/盒

     

    【有效期】

    36 个月。

     

    【执行标准】

    进口药品注册标准 JX20040087

     

    【批准文号】

    进口药品注册证号:

    0.1 g:H20100263

    0.4 g:H20100264

     

    【是否OTC】



     

    【生产企业】

    Novartis Pharma Schweiz AG

    蛋白激酶抑制剂

     

    【核准日期】

    2007 年 11 月 06 日

     

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