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肺癌,晚期乳腺癌-阿法替尼

日期:2016-07-20
作者:华印医疗
阅读量:
肺癌,晚期乳腺癌-阿法替尼

阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
中文名
阿法替尼
商品名称
Gilotrif
英文名称
afatinib
汉语拼音
AFatinipian
药品说明
【适应症】适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。
【用法用量】GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用GILOTRIF。
【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血 压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血 栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。
【注意事项】
(1)腹泻:腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。
(2)大疱和剥脱性皮肤疾病:阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱,起泡,和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。
(3)间质性肺病(ILD):在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。
(4)肝毒性:在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。
(5)角膜炎:在0.8%患者中发生。
(6)胚胎胎儿毒性:可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。
【规 格】40mg*28片/盒
药效及药代动力学
阿法替尼是一种口服药物,是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明,与安慰剂+最佳支持治疗相比,阿法替尼+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者,未改善患者总生存,但显著改善了无进展生存期,提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究(LUX-LUNG2)结果显示,伴有常见EGFR突变类型的大多数(61%)患者接受阿法替尼治疗后,肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物
它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为 酪氨酸激酶抑制剂,单抑制EGFR,BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究,Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果,20%的患者得到持续性的PR(女性2例 和男性1例),其中2例显示EGFR第19外显子的缺失,该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患 者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示,具有EGFR突变的NSCLC患者,对第一代酪氨酸激酶抑制剂 耐药时,BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据,该药在 2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验,研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治 疗失败后的NSCLC,这将为NSCLC患者带来一种可能性。
作用机制
阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂,能抑压信息传导和阻隔与癌细胞 生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发,所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4),能较有效地中断下游信息传导。[1] 
于癌细胞中,ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度 表现或运作异常,有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平,引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引 发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体 (ligand)过度表现。[1] 
审批和使用
基于在临床研究的取得突破性疗效结果,阿法替尼早前被纳入美国食品及药物 管理局(FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快 速审核的通道,以加快提供突破性的药物予有需要的患者。[1] 
阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局(FDA)核准上市,作为新型一线治疗药物,应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失突变或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。[1] 
欧盟药物管理机构(European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。[1] 
中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局(TFDA)亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。[1] 
主要研究发展
肺癌
LUX-Lung临床研究计划,现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌 患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划,针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年,LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出,而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。[1] 
美国临床肿瘤医学会(ASCO)官方年会发表的数据证明,病人经过崭新试 验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间,其肿瘤才恢复生长,相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人,不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示,阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月, 相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外,接受阿法替尼治疗的病人,接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化,而接受化疗的病人却只 有2%维持这个状况。[1] 
作为LUX-Lung临床研究计划一部分,现时其有八项研究同时进行中,研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效(包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者)为目标。[1] 
其他癌症
阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途,现正进行头颈癌等的晚期临床试验。[1] 
研究资料总览
疗效和安全性
LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第三期研究,旨在比较“阿法替尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin),用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者[1] 
这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂),疗效更加卓越。此外,两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性,进一步增强大家对研究成果的信心。[1] 
研究结果
无恶化存活期 (PFS - 患者存活并且肿瘤没有再重新生长的时间)
 
 
LUX-Lung 3(阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin ) LUX-Lung 6(阿法替尼 vs 吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin )
根据独立审查,所有出现表皮生长因子受器变种的患者(总数=345)﹕ 11.1个月 根据独立审查,所有出现表皮生长因子受器变种的患者﹕11个月vs 5.6个月
vs 6.9个月
根据独立审查,小组群中出现最常见变种的患者(总数=308,即病人总数90%,del19和L858R)﹕13.6个月vs 6.9个月 根据调查员审查,接受“亚法替尼”治疗的患者存活超过一年后,其肿瘤才恢复生长﹔相比之下,接受传统化疗的存活不过半年(无恶化存活期13.7个月vs 5.6个月)
   此外,接受“阿法替尼”治疗的患者有47%在疗程一年后仍然活着而并肿瘤无恶化,而接受传统化疗的患者出现同样状况的只有2%。

  
此外,接受“阿法替尼”治疗的患者有47%在疗程一年后仍然活着而并肿瘤无恶化,而接受传统化疗的患者出现同样状况的只有2%。  
       
[1] 
两个研究一致显示“阿法替尼”延迟肿瘤生长的功效,证明其疗效显著及研究资料可靠
 
免责声明:由本文所表达的意见和建议是作者独立的专业判断,华印医疗不承担任何责任。他们的意见准确性,不应该被视为医生的建议或替代品。请咨询您的治疗医生了解更多细节。
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