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波生坦片

日期:2016-07-20
作者:华印医疗
阅读量:
原发性肺高压波生坦片

波生坦一般指波生坦片
波生坦片,适应症为本品用于治疗WH0 III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。
药品名称
波生坦片
药品类型
处方药
成份
化学名称:4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2,2’]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺-水化合物
化学结构式:


分子式:C27H29N5O6S·H2O
分子量:569.64
性状
本品为橙白色薄膜衣片
适应症
本品用于治疗WH0 III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。
规格
62.5 mg,1.25 mg(以C27H29N5O6S计)
用法用量
本品初始剂量为一天2次、每次62.5 mg,持续4周,随后增加至维持剂量125 mg,一天2次。高于一天2次、一次125 mg的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后,早、晚服用本品。
肾功能受损病人:
肾功能受损对本品药代动力学的影响很小。不需作剂量调整。
老年人:
本品的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及大于65岁的病人并测定他们的反应是否与年轻病人相同。通常来说,因为肾和/或心脏功能下降、有伴随疾病、其它药物治疗,尤其有肝功能降低,所以老年病人的剂量应该慎重选择。
肝脏损害病人:
肝脏轻度损害病人应慎用本品。中度和重度肝脏损害病人严禁使用。
治疗中止:
没有在推荐剂量下肺动脉高压病人突然中止使用本品的经验。为了避免临床突然恶化,应紧密监视病人,在停药前的3-7天应将剂量减至一半。
不良反应
在安慰剂对照研究中,165名肺动脉高压病人每日接受本品250 mg(n=95)以及500 mg(n=70)。对667名肺动脉高压或者其它症状病人进行安慰剂对照和开放研究中,获得本品的安全性数据。剂量高达给予肺动脉高压推荐剂量的8倍。治 疗期为1天到4.1年。在推荐的维持剂量125 mg、b.i.d.,本品治疗的肺动脉高压病人中发生率超过1%的不良事件见下表:
肺动脉高压安慰剂对照研究中,本品(125mg b.i.d.)治疗病人中发生率超过1%的不良事件,不考虑药物因果


在肺动脉高压和其它疾病的本品安慰剂对照研究中,共677名病人接受本品治疗,288名病人接受安慰剂治疗,剂量范围为每天100~2000 mg。治疗期为4周至6个月。本品治疗病人中发生率高于1%的不良事件见下表:


安慰剂对照研究中,本品治疗病人中发生率超过1%的不良事件,不考虑药物因果

注意:病人数量包括肺动脉高压病人和其它症状病人。在某些安慰剂对照研究中,使用高于推荐治疗肺动脉高压的剂量。本品治疗的病人比安慰剂组病人发生率高的不良事件为头疼、潮红、肝功能异常、贫血和腿水肿。

本 品治疗病人中发生率低于1%的不良事件为:碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢 神经系统阻抑、脑血管病、胸痛(非心脏)、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、淤 斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、高血糖、感染、失眠、肠梗 阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、性欲增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、 外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、瞌睡、痰液增加、Stevens- Johnson综合症、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、荨麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩 晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。

实验室异常:
安慰剂对照研究中,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)高于正常上 限值3倍的发生率,在本品治疗病人中为11%(n=658),在安慰剂治疗组中为2%(n=280)。95名肺动脉高压病人接受本品125 mg、b.i.d.治疗,12%病人ALT和AST增加3倍;70名肺动脉高压病人接受本品250 mg、b.i.d.治疗,14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125 mg、b.i.d.治疗的病人中,2%病人ALT年NAST增加8倍;接受250 mg、b.i.d.治疗的病人中,7%病人ALT和AST增加8倍。胆红素升高至超过正常值上限的3倍,与本品治疗的658名病人中的2名(0.3%)转 氨酶升高有关。

本品引起的ALT和AST升高是剂量相关的,发生于治疗的早期,偶尔晚期发生。通常进展缓慢,无典型症状,当治疗中断或者停止后是可逆的。持续用本品治疗,转氨酶升高也可能自然逆转。

在所有使用本品的安慰剂对照试验中,治疗组6.2%的病人和安慰剂组2.9%病人出现显著血红蛋白降低(比基线值降低超过15%,且[11 g/dL)。在125和250 mg b.i.d.剂量治疗的肺动脉高压病人中,3%的病人血红蛋白显著减少,安慰剂对照组为1%。

观察到治疗组57%的病人和安慰剂组29%病人血红蛋白浓度至少下降1g/dL。血红蛋白降低至少1 g/dL的病人中,80%的病人血红蛋白减少出现在本品治疗的前6周。
治疗组68%病人和安慰剂组76%病人的血红蛋白浓度聋治疗期间保持在正常范围。还不清楚血红蛋白变化的原因,但并没有出血、溶血或者骨髓毒性。
建议在治疗后的第一和第三个月以及随后每隔3个月检查血红蛋白浓度。

体液潴留:
在 安慰剂对照研究中,1611名严重慢性心衰病人接受本品治疗,治疗期平均1.5年。在研究中,发现以前肺动脉高压研究中没有观察到的新的安全性结果。由于 慢性心衰恶化而导致早期入院率增加,本品和安慰剂组间的死亡率没有差异。在研究末期,本品和安慰剂组病人间的总体入院人数或者死亡率均没有差异。本品治疗 的前4-8周中观察到的入院率增加可能是由于体液潴留的结果。在试验中,下面这些症状表明体液潴留:早期体重增加、血红蛋白浓度降低和腿水肿发生率增加。
在肺动脉高压病人的安慰剂对照试验中,外周水肿和血红蛋白浓度降低,没有因临床恶化而很早入院的证据。

建议监测病人的体液潴留症状(例如体重增加)。建议在出现体液潴留时采用利尿剂治疗,或者增加正在使用的利尿剂剂量。建议在本品治疗前,对有体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。
禁忌
以下病人禁用本品:
·对于本品任何组分过敏者;
·怀孕或者可能怀孕者,除非采取了充分的避孕措施。在动物中报道有胎儿形
·中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其是总胆红素增加超过正常值上限的2倍
·伴随使用环孢素A者;
·伴随使用格列本脲者。
注意事项
如果病人系统收缩压低于85 mm Hg,须慎用本品。
血液学变化。

用 本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9 g/dL),可能是由于血液的稀释。多数在本品治疗开始的数周内观察到,治疗4-12周后稳定,一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3 个月检测血红蛋白浓度,随后每3个月检查一次。如果出现血红蛋白显著降低,须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。

体液潴留:
严 重慢性心脏衰竭的病人用本品治疗伴随住院率升高,因为在本品治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化,可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状(例如 体重增加)。出现症状后,建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量。建议在开始本品治疗前,对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。

警告
肝功能:
波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加,在某些病例中还伴随有胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现,然后在数天至9周内恢复到治疗前水平,或者减少剂量或者停药后自动恢复。
在治疗前需检测肝脏转氨酶水平,随后最初12个月内每个月检测一次,以后4个月一次。

先前存在肝脏损伤:
在以下病人中,中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其当总胆红素增加超过正常值上限2倍,禁用本品。(见警告)

肝脏转氨酶升高病人的处理:
ALT/AST水平]3及≤5 ULN,治疗和监测的建议如下:
再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测一次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。

ALT/AST水平]5及≤8 ULN,治疗和监测的建议如下:
再做一次肝功能检验证实;如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。

ALT/AST水平]8×ULN,治疗和监测的建议如下:
必需停止治疗,不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高,伴随有肝脏损伤的临床症状(例如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时,治疗必需停止,不考虑使用波生坦。

再次治疗
仅当本品治疗的潜在益处高于风险,而且转氨酶位于正常值内,才考虑再次使用波生坦。本品以开始的剂量再次使用,转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测,过2周后再检测,随后根据以上建议进行。
孕妇及哺乳期妇女用药
波生坦被认为对人具有潜在致畸性。当给予大鼠≥60 mg/kg/day(人口服治疗剂量的2倍,每次125 mg,每日2次,基于mg/m2)时,波生坦显示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中,波生坦表现出剂量相关的致畸性作用,包括头部、脸部和主要血管畸形。 剂量高达1500 mg/kg/day时,在家兔中没有观察到出生缺陷;但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形和内皮素-1基因剔除小鼠和以其它内皮素受体拮抗 剂治疗的动物中所观察到的畸形相似,表明这些药物有类致畸性效应。没有对孕妇进行研究。在本品治疗前必须排除妊娠,之后必须采用充分的避孕措施防止妊娠。 (见药物相互作用:激素避孕药)。
尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。因为大多数药物都分泌到乳汁中,应建议服用波生坦的哺乳妇女停止哺乳。
儿童用药
还没有建立波生坦在儿童中的安全性和有效性,不建议用于儿童。
老年用药
年龄65岁或以上病人有限的临床经验表明,老年人和年轻人对药物的反应没有差异,但应考虑老年人肝功能低下的可能性(见用法用量)。
药物相互作用
细胞色素P450系统:波生坦对细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。

波生坦是CYP3A4和CYP2C9的轻微至中度的诱导剂。伴随使用本品时,被这2种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。

华法令:伴随使用本品,500 mg每日2次,可使S-华法令和R-华法令的血浆浓度降低大约30%。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用本品125 mg,b.i.d.,对凝血时间/INR没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量,但建议进行常规INR监测。

辛伐他汀和其它他汀:伴随使用本品时会降低辛伐他汀和它的主要活性β-氢氧基酸代谢物的血浆浓度,大约50%。本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其它主要受CYP3A4代谢的他汀类的血浆浓度。对于这些他汀类,须考虑他汀功效下降。

格 列本脲:在接受格列本脲伴随治疗的病人中观察到转氨酶升高的风险。因此,禁止本品和格列本脲联合使用,应考虑用其它替代的降血糖药物(见禁忌)。联用本品 可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。本品的血浆浓度也降低30%。本品也可能降低其它主要由CYP2C9和CYP3A4代谢的降血糖药物的血浆浓度。使 用这些药物病人,须考虑血糖失控的可能性。

酮康唑:本品和酮康唑伴随使用可使本品的血浆浓度增加大约2倍。无需剂量调整,但应考虑本品作用增加。

尼莫地平、地高辛、洛沙坦:本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。

环孢素A:伴随使用本品可使血液中环孢素A的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30倍。但在稳态时,本品的血浆浓度仅仅高出3-4倍。禁止本品和环孢素A联用。

没有进行他克莫司的药物相互作用的研究,但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。

激素避孕药:没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4代谢,当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。
药物过量
本品在健康志愿者中单次给药2400 mg,病人持续2个月给予剂量2000 mg/天,没有任何主要临床症状。最主要的副作用是轻度到中度的头疼。在环孢素A药物相互作用研究中,剂量500和1000 mg的本品与环孢素A共同使用时,初始血浆谷浓度增加130倍,结果导致严重头疼、恶心和呕吐,但没有出现严重不良事件。观察到轻微的血压降低和心率增 加。没有超过上述剂量的药物过量研究。
严重过量可能导致低血压,需要给予积极的心血管支持治疗。
临床试验
32名原发性肺高压(PPH)或硬皮病引起的肺动脉高压 (SSc/PAH)病人,WH0III期或IV期,随机接受双盲波生坦或者安慰剂治疗。已有的PPH或者SSc/PAH的治疗中加入研究药物(口服血管舒 张剂、抗凝剂、利尿剂、心脏糖苷和/或吸氧,但在研究前3个月或研究中不得接受前列腺环素治疗)。病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰剂,每日2次,共4周,然后在试验剩下时间,给予波生坦125 mg或等量的安慰剂,每日两次。

在12周进行主要评估,病人随访至28周。

本 品治疗同步行距离的明显增加密切相关。主要的疗效参数为6分钟步行距离测试。在12周,波生坦组比基线平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信区间[CL]=44.5,95.6),安慰剂组平均值减少5.8±36.3 m(95%置信区间=-86.6,75.2)。波生坦治疗的效果,步行距离平均值增加为75.9±31.0 m(95%CL=12.5,139.2;t-检验,P=0.0205)。

从基线到12周,波生坦组与安慰剂组相比,肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)有明显改善。

从基线值到12周血液动力学参数的变化
 


数值为平均值±SD
*p<0.05
**p<0.001

本品治疗的9个病人(42.8%),肺高动脉压WH0分期从III期提高到II期。在安慰剂组,1名病人(9.1%)从III期提高到II期,2名病人(18.1%)从III期恶化至IV期。在研究中,接受本品治疗的病人没有功能分期恶化。

在该研究中,另外进行了一个临床恶化前分析(终点定义为死亡、肺移植或由于临床恶化退出)。安慰剂组3名病人由于临床恶化退出(不一定是WH0分期改变),而波生坦组则没有退出病人。

在步行试验中测量的最大呼吸困难平均分数表明,与安慰剂组相比,波生坦组有所改善。在波生坦组病人平均分数下降0.19,但在安慰剂组增加1.36。

双盲研究中所有波生坦治疗的病人和8名安慰剂治疗的病人都进入开放性扩大研究。经过一年的治疗后,先用波生坦治疗的病人保持其疗效;先用安慰剂的病人,再用波生坦后其运动能力提高。
药理毒理
本品是一种双重内皮素受体拮抗剂,具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力,从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。

神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素,能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在许多心血管失调疾病,包括肺动脉高压,血浆和组织的内皮素浓度增加,表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压,血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。

波生坦是特异性内皮素受体。波生坦与ETA和ETB受体竞争结合,与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中,长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。在动物肺纤维化模型中,波生坦能减少胶原沉积。
药代动力学
波生坦的绝对生物利用度大约为50%,而且不受食物影响。最大血浆浓度在口服给药后3-5小时后达到。分布体积大约为18L,清除率大约为8L/h。表面消除半衰期(t1/2)为5.4小时。波生坦与血浆蛋白高度结合(]98%),主要是白蛋白。波生坦不会渗透到红细胞。

波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro48-5033具有药学活性,占化合物活性的10-20%。波生坦代谢通过胆汁清除。

在严重肾功能受损的病人(肌酐清除率为15-30mL/min),波生坦血浆浓度减少大约10%,与肾功能正常的志愿者相比,三种代谢物的血浆浓度增加约2倍。因为低于3%的剂量通过尿排出,对于肾功能受损的病人不需调整剂量。

未 在肝脏损伤的病人中进行波生坦药代动力学影响的评估。由于波生坦被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出,肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。因此,有轻度肝脏损 伤病人应慎用波生坦。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些病人中使用波生坦。严重肝损伤的病人禁忌用波生坦(见禁忌和警告)。
贮藏
室温保存,15-30℃。
包装
铝塑包装,56片/盒。
有效期
62.5 mg规格:48个月。
125 mg规格:48个月。
执行标准
进口药品注册标准JX20050160
 
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