肝细胞癌:治疗和预防

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。HCC发展的主要病因和风险因素已得到明确定义,近年来已阐明了肝癌发生中涉及的一些多个步骤。尽管有这些科学进步并且在风险患者中早期检测HCC的措施的实施,但在过去三十年中患者的存活率没有改善。这是由于临床表现时疾病的晚期和有限的治疗选择。治疗选择分为五大类:手术干预,包括肿瘤切除和肝移植,经皮干预,包括乙醇注射和射频热消融,经动脉介入治疗包括栓塞和化疗栓塞,放射治疗和药物以及基因和免疫疗法。这些治疗策略已经部分地在作为治疗建议基础的随机对照临床试验中进行了评估。

虽然手术,经皮和经动脉介入治疗对疾病有限(1-3个病灶,直径<5 cm)和补偿性潜在肝病(肝硬化Child A)的患者有效,但在诊断时超过80%的患者存在多中心HCC和晚期肝病或合并症,限制治疗措施,以获得最佳支持治疗。为了降低HCC的发病率和死亡率,早期诊断和开发新的晚期疾病系统疗法,包括药物,基因和免疫疗法以及原发性HCC预防至关重要。此外,需要改进成功治疗干预后的继发性HCC预防,以便对HCC患者的生存产生影响。新技术,包括基因表达谱和蛋白质组学分析,应该可以进一步阐明HCC发展的分子事件,并确定新的诊断标志物以及治疗和预防目标。

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。发病率从北美和西欧每10万人<10例到非洲和亚洲部分地区每10万人50-150例,其中HCC导致大量癌症死亡。然而,肝癌的发病率和死亡率的上升,最有可能反映了丙型肝炎病毒(HCV)感染的发病率增加,最近已经在大多数工业化国家。

HCC的主要病因是有严格规定。体重指数升高,特别是男性和糖尿病是众所周知的因素之一。近年来已经阐明了涉及HCC分子发病机理的一些步骤。对于大多数类型的癌症,肝癌发生是涉及不同遗传改变的多步骤过程,其最终导致肝细胞的恶性转化。虽然在识别涉及其他形式的癌症的事件序列方面取得了重大进展,特别是在结肠直肠癌和某些造血系统恶性肿瘤中,但多因素的分子贡献及其在肝癌发生中的相互作用仍然知之甚少。HCC是表型(形态学和显微镜)和遗传异质性肿瘤,可能部分反映了与HCC发展有关的病因学的异质性,肝细胞功能的复杂性和HCC通常临床症状和可检测的晚期。

肝细胞癌:治疗和预防

无论病原体如何,肝细胞的恶性转化都可能通过慢性肝损伤和炎症,免疫应答和氧化性DNA损伤的再生引起的肝细胞更新增加的途径发生。这可能导致遗传改变,例如细胞癌基因的激活,肿瘤抑制基因的失活,可能与基因组不稳定性相关,包括DNA错配修复缺陷和染色体分离受损,生长和血管生成因子的过度表达,以及端粒酶活化[ 无论病原体如何,肝细胞的恶性转化都可能通过慢性肝损伤和炎症,免疫应答和氧化性DNA损伤的再生引起的肝细胞更新增加的途径发生。这可能导致遗传改变,例如细胞癌基因的激活,肿瘤抑制基因的失活,可能与基因组不稳定性相关,包括DNA错配修复缺陷和染色体分离受损,生长和血管生成因子的过度表达,以及端粒酶活化[ 无论病原体如何,肝细胞的恶性转化都可能通过慢性肝损伤和炎症,免疫应答和氧化性DNA损伤的再生引起的肝细胞更新增加的途径发生。这可能导致遗传改变,例如细胞癌基因的激活,肿瘤抑制基因的失活,可能与基因组不稳定性相关,包括DNA错配修复缺陷和染色体分离受损,生长和血管生成因子的过度表达,以及端粒酶活化。

慢性病毒性乙型肝炎,丙型肝炎和丁型肝炎,酒精,代谢性肝病如血色素沉着症和α-1-抗胰蛋白酶缺乏症以及非酒精性脂肪性肝病可能主要通过慢性肝损伤,再生和肝硬化这一途径发挥作用。因此,HCC发展的主要临床风险因素是肝硬化,因为70-90%的HCC发展成肝硬化。大多数HCC发生在多年的慢性肝炎之后,其提供促有丝分裂和诱变的环境以促成随机遗传改变,导致肝细胞的恶性转化和HCC发展。

在肝硬化患者的肝癌的风险取决于基础肝病(图的活性,持续时间和病因学。临床和生物学变量(年龄,抗-HCV阳性,PTT和血小板计数)允许进一步鉴定具有最高HCC发展风险的肝硬化患者的子集。病因,例如B型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒感染,HBV感染和黄曲霉毒素B1 ,HBV / HCV感染和醇或糖尿病,或HCV感染和肝脂肪变性,增加了HCC发展的相对风险。此外,隐匿性HBV感染(仅抗HBc阳性)承载显著HCC风险。一般而言,HCC在男性中比在女性中更频繁,并且发病率随着年龄而增加。另一方面,有证据表明在某些情况下HBV和可能的HCV在HCC的分子发病机制中起着额外的直接作用。最后,黄曲霉毒素可以诱导p53肿瘤抑制基因的突变,从而指出环境因素在分子水平上对肿瘤发展的贡献。

此外,在转基因小鼠模型中,已经证明,没有环境或感染因子的慢性免疫介导的肝细胞损伤足以引起HCC 通过中和Fas配体抑制细胞毒性T淋巴细胞诱导的细胞凋亡和慢性炎症,并防止HCC在该模型中发展。此外,在转基因小鼠模型已经表明,NF-κB可能是炎症和HCC的发展。最后,药物代谢酶的个体多态性,如细胞色素P450氧化酶,N-乙酰转移酶和谷胱甘肽-S-转移酶,可能有助于HCC发展的遗传易感性。

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