ER和HER2水平影响曲妥珠单抗的疗效是什么?

HER2阳性早期乳腺癌HER2扩增和ER表达水平是否会影响曲妥珠单抗辅助治疗效果?对HERA试验中3037例样本二次分析,数据显示ER 且HER2水平低(FISH比值≥2到<5)或雌激素受体α基因(ESR1)高表达的患者曲妥珠单抗辅助治疗获益减低。HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗后疗效不一致,三阳性乳腺癌ER可能比HER2更能预测曲妥珠单抗疗效。

背景

HER2是乳腺癌患者重要预后指标,也是靶向抗HER2药物的疗效预测指标。抗HER2药物适用于HER2扩增或蛋白过表达患者。ER表达和HER2扩增水平呈负相关,HER2扩增越高ER表达越低(包括蛋白和mRNA水平),二者生物学关系复杂,ER和HER2可能都会影响曲妥珠单抗疗效。在辅助治疗中ER表达水平高低与曲妥珠单抗获益关系还不明确。有研究表明HER2 患者曲妥珠单抗新辅助治疗中与ER 比ER-患者完全病理缓解率低,提示雌激素信号通路可能影响抗HER2药物的疗效。本项研究验证是否ER 而HER2低水平患者中曲妥珠单抗获益会下降。

研究内容

HERA试验是一项国际、多中心、随机的临床试验,2001年至2005年入组HER2阳性早期乳腺癌5099例,在完成局部治疗和最低4周期化疗后,随机分为3组:第一组接受曲妥珠单抗治疗2年(1694例),第二组接受曲妥珠单抗治疗1年(1694例),第三组为观察组(1693例)。激素受体阳性患者接受内分泌治疗。主要和次要终点为意向研究人群(ITT)DFS和OS。
ER和HER2水平影响曲妥珠单抗的疗效是什么?

3037例(59.6%)患者ER免疫组化(IHC)检测和HER2的FISH检测为队列1。615例(12.2%)行雌激素受体α基因(ESR1)和ERBB1的RNA检测为队列2

FISH检测HER2比值≥2到<5为低水平,≥5为高水平。免疫组化(IHC)肿瘤细胞染色≥10%为ER阳性。逆概率加权法(IPW)和删失调整交叉,COX比例风险回归模型评估治疗的相互作用、ER状态、HER2扩增。

结果

(1)中位随访时间8年。与观察组相比,接受为期1年曲妥珠单抗治疗的患者组,在DFS和OS方面改善方面具有统计学意义。接受2年和1年曲妥珠单抗治疗患者DFS相似,1年时分别为89.1% 和 86.7%,5年分别为81.6% 和81.0%,8年分别为75.8%和76.0%。

(2)在队列1中,ER阴性患者HER2扩增高水平占66.0%(1030 /1560),而ER阳性患者HER2扩增高水平占54.3%(791 / 1458),差异具有统计学意义(P < .001)。

(3)在队列1中,除ER阳性、HER2低水平(比值≥2 to <5)外,其他ER、HER2水平DFS和OS均获益(ITT人群DFS: 交互作用P= 0.07,删失P=0 .02,IPW  P=0 .03;ITT人群OS 交互作用P =0 .007,删失 P= 0.04, IPW P = 0.03)

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