非小细胞肺癌在治疗时靶向与化疗的选择

现在针对确诊为晚期NSCLC的患者,在决定进行靶向治疗还是化疗治疗甚至免疫治疗时,首先第一步都会是进行基因检测,若发现EGFR突变阳性,则一线使用EGFR-TKIs药物治疗。而患者只能从一线化疗中获得不超过7个月的PFS。

随着一系列靶向药物对比一线含铂双药化疗的临床研究结果(见图二)的公布,可以发现,一/二代EGFR-TKIs的中位PFS较化疗组基本呈现较好的获益,在韩国进行的First-SIGNA研究中,总体中位PFS未能得到阳性结果,由于当时还不了解EGFR突变状态与疗效的相关性,入组条件为不吸烟患者(可以理解科学是逐渐揭秘的过程),EGFR突变亚组中,从mPFS(8.0个月 vs 6.3个月)和惊人的ORR数据(84.6% vs 37.5%)来看,EGFR-TKI优于GP方案。在Lux-lung3临床研究中,mPFS甚至可以达到13.6个月,因此一/二代EGFR-TKI在一线治疗中的地位毋庸置疑。

1.一、二代的选择(一线治疗)

CTONG 0901、ICOGEN、Lux-lung 7这三个头对头的研究显示,无论从mPFS、ORR、OS还是安全性方面,厄洛替尼埃克替尼阿法替尼吉非替尼的疗效和安全性无太大差别。而在ARCHER1050研究中,达克替尼显示出较好的PFS和OS,但是3级及以上不良事件的发生率较高(63% vs 41%)。
非小细胞肺癌在治疗时靶向与化疗的选择

2.二线治疗

一、二代EGFR-TKIs在一线治疗后,9-13个月后都不可避免的会出现疾病进展(若治疗过程中位寡进展,如脑部的孤立病灶,可通过局部根治治疗,手术或放疗后,继续使用当前的TKIs仍可有6个月的PFS获益),此时应进行血液/肿瘤组织基因检测,发现大约50%患者会出现T790M突变,其他耐药机制还包括旁路信号通路的激活(如MET、 AXL、 IGF1R及其他EGFR家族成员)、向小细胞肺癌转化及其他。

针对T790M的突变,奥希替尼的二线治疗显示出相对不错的疗效(见图四),在Ⅲ期随机临床研究AURA3中,一二代TKIs药物一线治疗耐药后T790M突变阳性的患者,二线使用奥希替尼对比顺铂/培美曲赛,奥希替尼组有更好的mPFS(10.1个月 vs 4.4个月;HR 0.30;P<0.001)和ORR(71% vs 31%),在安全性方面(3级以上不良事件发生率:23% vs 47%)同样较好;在CNS转移的亚组分析中,奥希替尼也体现出其在血脑屏障通过率的优势(mPFS:8.5个月 vs 4.2个月;HR 0.32)。因此对于一线一/二代EGFR-TKIs治疗失败后的T790M突变阳性的晚期NSCLC患者,首选奥希替尼二线治疗。

而未发现T790M突变时,在IMPRESS研究数据中,一线TKIs治疗进展后二线顺铂/培美曲赛化疗的PFS为5.4个月。
非小细胞肺癌在治疗时靶向与化疗的选择

3.重拳策略

奥希替尼在各大指南中已经被推荐一线治疗用于晚期EGFR突变阳性的NSCLC的患者,Ⅲ期随机FLAURA研究显示(见图五),奥希替尼组的中位PFS显著超过标准EGFR-TKI组(18.9个月 vs 10.2个月,HR 0.46,P<0.001),ORR基本没有差别,3级或更高级不良事件的发生率低于标准EGFR-TKI组(34% vs. 45%),同样在亚组分析中,奥希替尼在脑转移患者中的mPFS(15.2个月 vs 9.6个月,HR 0.47,P<0.001)也较好。

在现有的临床研究中,对于两种治疗策略的优越性的直接比较较为欠缺,但是可以尝试一种数据整合的方式来推测何为最优策略,虽然这种方式不符合循证医学思维,但至少能估计下疗效(见图六)。

(1) 顺序策略:在一线治疗中,我们选取两个PFS(最长和最短):9.7和14.7个月;在一线治疗后产生T790M耐药比例约50%,因此能用奥希替尼的患者为50%,其PFS也就为10.1*0.5=5.05个月,其他的用化疗治疗的PFS采用IMPRESS研究的数据,5.4*0.5=2.7个月,因此二线治疗大致PFS为7.75个月;及顺序策略的大致PFS为17.45~22.45个月。

(2)重拳策略:FLAURA研究的奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月。从两组数据来看,这两种策略的差距很小。

另外吉非替尼有大量生存数据可以支撑其在一线治疗的地位,即使在一线治疗耐药后还有很多后续的选择余地。而奥希替尼在一线治疗的数据确实还很少,但是其低毒性、较高的血脑屏障通过性是不可忽略的。

因此急需循证医学数据来指导当下临床实践中的抉择,一个正在进行的APPLE研究:一项开放标签、多中心、3臂的Ⅱ期随机临床研究:对于晚期EGFR突变阳性未经治疗的NSCLC患者中吉非替尼和奥希替尼治疗顺序的最佳策略评估,或许将为未来临床上选择两种策略打开一扇大门。

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