【临床试验招募】肺癌ATEZOLIZUMAB相较多西他赛对非小细胞肺癌患者的疗效和安全性研究
发布:2019-07-11 09:54:52
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题目和背景信息

 适应症: 含铂类化疗治疗失败的非小细胞肺癌
 试验通俗题目: ATEZOLIZUMAB相较多西他赛对非小细胞肺癌患者的疗效和安全性研究
 试验专业题目: 在含铂类化疗治疗失败的非小细胞肺癌患者中比较MPDL3280A与多西他赛疗效和安全性的随机、多中心、开放性III期研究
 试验方案编号: YO29232第6版
 临床申请受理号: 企业选择不公示
 药物名称: MPDL3280A 注射液
 药物类型: 生物制品


 1、试验目的
在含铂类方案治疗期间或治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中,描述MPDL3280A相比多西他赛在总生存期、抗肿瘤效应改善方面的疗效特征及药代动力学特征,评估MPDL3280A较多西他赛的安全性和耐受性、抗治疗抗体的发生率、出现患者报告的肺癌症状的恶化时间
 2、试验设计(单选)
  试验分类: 安全性和有效性
  试验分期: III期
  设计类型: 平行分组
  随机化: 随机化
  盲法: 开放
  试验范围: 国际多中心试验
 3、受试者信息
年龄   18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别   男+女
健康受试者   无
入选标准
1 签署知情同意书
2 有遵守研究方案的能力
3 年龄大于或等于18岁
4 组织学证实目前为局部晚期或转移性(即,不符合根治性放化疗标准的ⅢB期、Ⅳ期或复发性)NSCLC(按照UICC/AJCC分期系统第7版;Detterbeck et al.2009);病理学特征可以来自较早期NSCLC采集的肿瘤样本,但必须足以确诊患者疾病的组织学分类(鳞癌或非鳞癌)
5 在入选研究前,为集中检测并确定可评估PD-L1表达和EGFR 突变状态,患者需有代表性的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤蜡块(首选),或至少12张未染色切片,新鲜的连续切片以及相关的病理报告;鳞状NSCLC患者和已知EGFR敏感突变的非鳞状NSCLC患者且已经接受EGFR TKI治疗,研究入选前需至少提供10张未染色切片。不要求这些患者集中检测EGFR突变状态。
6 既往针对局部晚期、无法手术切除/不能手术或转移性NSCLC,进行了含铂化疗方案治疗,治疗期间或治疗后出现疾病进展,或含铂的辅助化疗和/或新辅助化疗或治愈为目的的联合治疗(如放化疗)后6月内疾病复发。
7 按RECIST v1.1定义,有可测量病灶
8 ECOG体能状态评分为0或1
9 预期生存时间大于或等于12周
10 按下述实验室检查结果定义,有足够的血液学和终末器官功能,这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成
11 ANC大于或等于1.5*109/L(为确定患者的入选资格 ,实验室检查前2周内,不得进行过粒细胞集落刺激因子支持治疗)
12 WBC计数大于2.5*109/L和小于15*109/L
13 淋巴细胞计数大于或等于0.5*109/L
14 血清白蛋白大于或等于2.5 g/dL
15 血小板计数大于或等于100*109/L(为确定患者的入选资格,实验室检查前2周内,不得有输血史)
16 血红蛋白大于或等于9.0 g/dL;为达到这一标准,患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。
17 肝功能达到以下任一条标准:AST或ALT小于或等于2.5*正常上限(ULN),同时碱性磷酸酶小于或等于2.5*ULN;或AST和ALT小于或等于1.5*ULN,同时碱性磷酸酶大于2.5*ULN
18 血清胆红素小于或等于1.5*ULN;已知患有Gilbert病的患者,血清胆红素水平小于或等于3*ULN可以入选。
19 INR和aPTT小于或等于1.5*ULN;这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者;对于目前正在接受抗凝治疗的患者,在随机分配前,应已接受过至少1周的稳定剂量。
20 肌酐清除率大于或等于30 mL/min。可采用Cockcroft-Gault公式,慢性肾脏病流行病学合作研究公式,或肾脏病饮食改良公式计算肌酐清除率。注:不需要采集24小时尿液,但允许采集。
21 对于有生育能力的女性:同意保持禁欲(不进行异性性交)或使用避孕措施,同意不捐卵子,定义如下:在治疗期间及分别在研究治疗末次给药后至少5个月(对于atezolizumab)和6个月(对于多西他赛)内,女性必须保持禁欲或使用失败率为每年<1%的避孕方法。女性在此期间禁止捐献卵子。
22 月经初潮后、还未达到绝经状态(闭经≥连续12个月,且除更年期外无其他明确原因)且未接受绝育手术(切除卵巢和/或子宫)的女性被视为有生育能力的女性。
23 失败率为每年<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用抑制排卵的激素避孕药、宫内激素释放系统和宫内铜节育器。
24 应评价禁欲的可靠性,考虑临床试验的持续时间以及患者优选和正常生活方式的相关性。定期禁欲(例如:日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后法)及体外射精为不可接受的避孕方法。
25 对于男性:atezolizumab不要求男性避孕或使用避孕套;对于多西他赛,同意保持禁欲(不进行异性性交),或使用避孕措施,并同意避免捐精,定义如下:
26 性伴侣为有生育能力女性的男性必须保持禁欲或使用避孕套加上额外的避孕方法,且其联合结果为在治疗期间及多西他赛末次给药后至少6个月内的每年失败率<1%。相同的时间内男性必须避免捐精。
27 应评价禁欲的可靠性,考虑临床试验的持续时间以及患者优选和正常生活方式。定期禁欲(例如:日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后法)及体外射精为不可接受的避孕方法。
28 未绝经(非治疗诱导性闭经≥12个月)或未进行绝育手术的妇女,在开始接受分配的治疗前14天内,血清妊娠试验结果必须呈阴性。
29 除脱发外,患者既往治疗的所有急性毒性反应必须已恢复(即改善至1级或更佳)。
排除标准
1 筛选期和既往影像学评估中,经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检测发现活动性或未治疗的CNS转移癌;对于具有无症状CNS转移癌病史且接受过治疗的患者,只要符合下列所有标准,可参与本项研究:中枢神经系统之外可测量的疾病;允许仅有小脑幕上的和小脑的转移(即无中脑、脑桥、延髓或脊髓转移);无颅内出血史;目前无需用于CNS疾病的糖皮质激素治疗;允许稳定剂量的抗癫痫治疗;在第1周期第1天前7天内未行立体定向放射治疗,或前14天内未行全脑放射治疗;在CNS定向治疗结束后至筛选期影像学研究期间,无期中进展的证据;注——患者如果在筛查扫描时检测到新的无症状CNS转移,那么必须接受放射治疗和/或中枢神经系统转移灶手术。经过治疗,如果满足其他入选标准,这些患者不需要额外脑部扫描即可进入试验
2 未接受手术和(或)放疗根治性治疗的脊髓压迫,或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定大于或等于2周
3 软脑膜疾病
4 未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液,或腹水
5 未控制的肿瘤相关疼痛:需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案;适合姑息性放疗的症状性病灶(如骨转移或转移侵犯神经)应在入选前完成治疗;无症状的转移性病灶,如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移),若适合,应在入选前考虑局部-区域治疗
6 未控制的高钙血症(大于1.5 mmol/L钙离子或钙大于12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN),或需要继续双磷酸盐治疗或denosumab治疗的症状性高钙血症:仅为防止骨骼事件而接受双磷酸盐治疗或denosumab治疗,且无临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究;入选前接受denosumab治疗的患者,必须同意且可以在进入研究后停用denosumab治疗,改用双磷酸盐替代
7 随机前5年内有除 NSCLC外的恶性肿瘤病史,但转移或死亡风险可忽略不计、且经治疗可预期痊愈的恶性肿瘤除外(如经充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、接受根治性治疗的局限性前列腺癌、根治性手术治疗的导管原位癌)
8 妊娠期或哺乳期妇女
9 有证据显示存在未控制的重大合并症,该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性,或影响对研究结果的解读,包括严重肝脏疾病(如肝硬化、未控制的重大癫痫疾病,或上腔静脉综合征)
10 有临床意义的心血管疾病,如纽约心脏病学会心脏疾病(Ⅱ级或更高)、随机前3月内发生的心肌梗塞、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛:已知左心室射血分数(LVEF)小于40%的患者将被排除;已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或LVEF小于50%的患者,必须接受稳定的治疗方案治疗,并按治疗医生的意见进行最优化,必要时可咨询心脏病专家
11 随机前4周内发生严重感染,包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎
12 随机前2周内接受过口服或IV抗生素治疗;预防性使用抗生素的患者可入选本项研究(如为预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病而使用抗生素)
13 随机前4周内接受过大型手术,或预期将在研究期间接受大型手术(以诊断为目的的手术除外)
14 患者不能理解本地语言版的EORTC QLQ-C30和QLQ LC13问卷
15 既往接受过多西他赛治疗
16 既往多西他赛严重过敏史,或其他含聚山梨醇酯80药物严重过敏史
17 按NCI CTC AE v4.0标准,分类为大于或等于2级及以上的周围神经病变
18 无法停止使用强CYP3A4抑制剂,包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑等
19 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重变应性、过敏反应或其他超敏反应病史
20 已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的生物药物产品或MPDL3280A制剂任何成分超敏或过敏
21 自身免疫性疾病病史,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等
22 正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究。
23 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅有白癜风伴有皮肤病表现的患者(例如,患有银屑病性关节炎的患者被从研究中排除)如果符合以下所有条件,则符合入选本研究的要求:皮疹覆盖面积必须小于 10%的体表面积;基线时疾病已充分控制且仅需低效价的局部糖皮质激素治疗;在先前12个月内基础疾病未出现急性加重(需要补骨脂素加紫外线辐射、氨甲喋呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效价或口服类固醇)
24 既往接受过同种异体骨髓移植或接受过实体器官移植的患者
25 已知肿瘤PD-L1阴性表达状态(例如,在进入抗PD-1或抗PD-L1抗体研究时,测得PD-L1表达状态的患者)。
26 有特发性肺纤维化病史(包括非感染性肺炎)、药物诱导性肺炎病史、机化性肺炎病史(即,闭塞性细支气管炎,隐源性机化性肺炎),或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据。允许放疗区域存在放射性肺炎(纤维化)。
27 HIV检测结果阳性
28 活动性乙型肝炎(定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性)或丙型肝炎患者。既往HBV感染或HBV感染已治愈(定义为HBsAg检测结果阴性和乙肝病毒核心抗原抗体[抗-HBc]检测结果阳性)的患者可入选本研究。在随机分配前必须获取这些患者的HBV DNA。也应排除HBV DNA拷贝数量足以激活乙型肝炎病毒的患者。对于HCV抗体检测结果阳性的患者,仅当HCV RNA的聚合酶链反应检测结果为阴性时才可入本研究。
29 活动性肺结核
30 随机分组前4周内注射过活化减毒疫苗的患者,或预计研究期间需要使用活化减毒疫苗的患者。只在流感季(北半球约为10月至次年5月,南半球约为4月至次年9月)接种流感疫苗。患者必须同意在随机分组前4周、治疗期间或atezolizumab末次给药(随机分配至atezolizumab组的患者)后5个月内不接种活化减毒疫苗(如,FluMist?)。
31 既往接受过CD137激动剂、抗CTLA4、抗PD-1或抗PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗
32 随机前4周内或药物5个半衰期内(以短者为准)接受过全身免疫刺激剂治疗(包括但不限于干扰素或白介素-2)
33 随机前2周内,接受过全身性糖皮质激素或其他全身免疫抑制药物(包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗肿瘤坏死因子制剂),或预计研究期间需要全身免疫抑制药物。对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者(例如因恶心给予一次性剂量的地塞米松),经研究者与医学监查员协商,并经医学监查员批准后,可入选本研究。针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘接受盐皮质激素(如氟氢可的松)、糖皮质激素的患者,或针对直立性低血压或肾上腺功能不全接受低剂量糖皮质激素的患者,均符合入选本研究的要求。
目标入组人数   国际多中心试验:总体563人, 中国450人;
实际入组人数   国际多中心试验:总体565人,中国469人;
 4、试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 MPDL3280A 注射液 注射液;规格1200mg/20ml;静脉注射,每3周一次,每次1200mg,治疗将持续直到失去临床获益、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。
2 MPDL3280A 注射液 注射液;规格1200mg/20ml;静脉注射,每3周一次,每次1200mg,治疗将持续直到失去临床获益、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。
3 MPDL3280A 注射液 注射液;规格1200mg/20ml;静脉注射,每3周一次,每次1200mg,治疗将持续直到失去临床获益、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。
4 MPDL3280A 注射液 注射液;规格1200mg/20ml;静脉注射,每3周一次,每次1200mg,治疗将持续直到失去临床获益、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。
对照药
序号 名称 用法
1 多西他赛注射液,英文名:Docetaxel;商品名:泰素 注射液;规格20mg/0.5ml;静脉注射,每3周一次,每次75mg/m2,治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。
 5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 在含铂类方案治疗期间或治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中,描述MPDL3280A相比多西他赛在总生存期改善方面的疗效特征 34.5个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号 指标 评价时间 终点指标选择
1 由研究者采用实体肿瘤疗效评价标准第1.1版评定的无进展生存期、客观缓解率、缓解时间和缓解持续时间;MPDL3280A较多西他赛的安全性和耐受性;针对MPDL3280A的抗治疗抗体的发生率,并探讨免疫原性反应与药代动力学、安全性、疗效之间的潜在关系 34.5个月 有效性指标+安全性指标
 6、数据安全监察委员会(DMC):    有
 7、为受试者购买试验伤害保险:   无

研究者信息

各参加机构信息
序号 机构名称 国家 省(州) 城市
1 广东省人民医院 中国 广东 广州
2 上海交通大学附属胸科医院 中国 上海 上海
3 吉林省肿瘤医院 中国 吉林 长春
4 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 中国 黑龙江 哈尔滨
5 北京胸科医院 中国 北京 北京
6 江苏省肿瘤医院 中国 江苏 南京
7 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 中国 浙江 杭州
8 四川大学华西医院 中国 四川 成都
9 浙江省肿瘤医院 中国 浙江 杭州
10 广州医科大学第一附属医院 中国 广东 广州
11 复旦大学附属肿瘤医院 中国 上海 上海
12 常州市第一人民医院 中国 江苏 常州
13 吉林大学第一医院 中国 吉林 长春
14 北京肿瘤医院 中国 北京 北京
15 河南省肿瘤医院 中国 河南 郑州
16 复旦大学附属中山医院 中国 上海 上海
17 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 中国 重庆 重庆
18 北京肿瘤医院 中国 北京 北京
19 天津医科大学总医院 中国 天津 天津
20 中国人民解放军第三军医大学附属新桥医院 中国 重庆 重庆
21 蚌埠医学院第一附属医院 中国 安徽 蚌埠
22 青岛大学附属医院 中国 山东 青岛
23 中国医学科学院肿瘤医院 中国 北京 北京
24 西安交通大学第一附属医院 中国 陕西 西安
25 上海交通大学附属胸科医院 中国 上海 上海
26 Korea University Guro Hospital 韩国 Seoul Seoul
27 Chonnam National University Hwasun Hospital 韩国 Jeollanam-do Hwasun
28 Kyungpook National University Medical Center 韩国 Hoguk Hoguk
29 Chungnam National University Hospital 韩国 Daejeon Daejeon
30 Hospital Kuala Lumpur; Jabatan Radioterapi dan Onkologi 马来西亚 Kuala Lumpur Kuala Lumpur
31 Sarawak General Hospital 马来西亚 Sarawak Sarawak
32 Hospital Sultan Ismail 马来西亚 Johor Bahru Johor Bahru
33 NATIONAL CANCER CENTRE 新加坡 Singapore Singapore
34 FACULTY OF MED. SIRIRAJ HOSP. 泰国 BANGKOK BANGKOK
35 CHULALONGKORN HOSPITAL 泰国 BANGKOK BANGKOK
36 Ramathibodi Hospital 泰国 BANGKOK BANGKOK
37 CHIANG MAI UNI HOSPITAL 泰国 CHIANG MAI CHIANG MAI
38 Khon Kaen University 泰国 Khon Kaen Khon Kaen
39 中山大学附属肿瘤医院 中国 广东 广州
40 浙江大学附属第一医院 中国 浙江 杭州
41 辽宁省肿瘤医院 中国 辽宁 沈阳

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  • *以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台
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